Medycyna od lat stanowi przedmiot zainteresowania. Potrafimy skutecznie leczyć coraz więcej schorzeń. Czy mógłby Pan powiedzieć nam jak zaprojektować skuteczny lek?

To bardzo trudne pytanie. Głowią się nad nim wielkie firmy farmaceutyczne, które dysponują zasobami koniecznymi do badań tego typu. Nowe innowacje w dziedzinie elektroniki, awioniki, samoloty i telefony komórkowe wzbudzają nasz podziw. Często nie doceniamy leków. Te ostatnie są arcydziełami współczesnej nauki. Wciąż jednak projektowanie nowych leków pozostaje gdzieś na granicy możliwości metod dzisiejszej nauki. Leki poszukiwane są od czasów prehistorycznych. Pierwsze takie substancje odkrywano przypadkowo. Zadaniem chemii jest wytwarzanie molekuł wykazujących pożądane działania. Stosownie do tego lekiem określa się substancję o pożądanym profilu aktywności biologicznej. Ponieważ farmaceutyki (potocznie leki) reprezentują najważniejszą część rynku takich produktów, problemy związane z otrzymywaniem takich substancji określa się często projektowaniem i poszukiwaniem leków (ang. drug design and discovery). Nawet dzisiaj poszukiwanie nowych farmaceutyków jest bardzo skomplikowanym procesem, które z trudem poddaje się racjonalizacji. Złożoność opracowania nowego leku podkreśla stosowany czasami termin tzw. racjonalnego projektowania (ang. rational design) leku. Pojęcie to przeczy logice i jest tautologią językową - bo czy możliwe jest projektowanie nieracjonalne? Dostrzegając te problemy nomenklaturowe, termin (racjonalne) projektowanie leków zastępuje się często w ostatnim czasie bardziej precyzyjnym określeniem projektowanie molekularne, które można zdefiniować jako konstruowanie nowych cząsteczek o określonym profilu aktywności chemicznej lub biologicznej.

Próbujemy dzisiaj projektować nowe leki, wykorzystując szereg metod obliczeniowych in silico, tzn. korzystając z programów komputerowych. Badając dopasowanie małych ligandów do miejsc receptorowych, wykorzystujemy techniki współczesnej informatyki. Dokujemy ligandy do białek, badamy bazy i analizujemy bazy danych opisanych i wirtualnych molekuł, symulujemy dynamikę układów molekularnych, modelujemy nieznane białka w poszukiwaniu prawdopodobnych struktur niezbadanych białek. Często mimo dużych postępów metody te nie prowadzą nas do sukcesu. Wykorzystujemy wtedy skrining poddając badaniom wiele dostępnych związków o przypadkowej budowie metodami klasycznymi bądź tzw. chemii kombinatorycznej. Mamy nadzieję, że dopisze nam szczęście. Pomysłowość człowieka jest wprost nieograniczona. W końcu pozostają wieloetapowe badania kliniczne i w wypadku powodzenia mamy lek. Warto zdawać sobie sprawę, że 90% projektów upada już na etapie badań przedklinicznych. Z tych które przetrwają kolejne 9 na etapie badań klinicznych. Projektowanie leków to bardzo ryzykowny biznes.

Innymi słowami nowy lek to szczypta chemii, informatyki, medycyny plus co najmniej odrobinę szczęścia. Ciągle ten ostatni element jest składnikiem nieodzownym.

Jakie obiekty molekularne interesują chemików?

Znamy obecnie ponad 50 milionów związków chemicznych. Z tego wynika, że z reguły każdy kolejny niewiele zmienia. Inaczej mają się rzeczy, kiedy ten związek ma jakieś wyjątkowy, szczególnie dla nas interesujący, profil właściwości. Szczególnie cenne są leki, środki ochrony roślin i inne podobnie przydatne związki. Chemicy to jednak także ludzie i często syntezują różne połączenia dla ciekawości. W takim celu otrzymano np. olimpiadę, cząsteczkę przypominającą pięć olimpijskich kółek.

Od czego należy zacząć poszukiwania substancji o pożądanym profilu aktywności biologicznej?

Wymyślono koncepcję lekotypii, czyli lekopodobieństwa.  Ponieważ lek żeby mógł oddziaływać z receptorami lub enzymami musi pokonać błonę komórkową, musi zatem spełniać pewne wstępne kryteria, które pozwolą mu na transport do komórki. Kryteria te wyznacza tzw. reguła Lipińskiego, która pozwala na wybór wśród cząsteczek takich, które z największym prawdopodobieństwem będą mogły pokonać tę barierę. Oczywiście jest to czysto empiryczna reguła, która niestety często zawodzi. Dopiero, kiedy lek znajdzie się w komórce może dopasować się do odpowiedniego docelowego białka, stymulując je jako agonista lub antagonista, bądź też w jeszcze inny sposób pobudzając zmiany jego kształtu. Oddziaływanie białka i ligandu jest bardzo złożonym i skomplikowanym procesem tzw. rozpoznawania molekularnego.

Współcześnie praca chemika polega na biegłej obsłudze komputera. Dostęp do danych chemicznych jest niezbędny w pracy każdego laboratorium chemicznego. Jak wygląda bioinformatyczna organizacja takich danych i z której bazy danych najlepiej korzystać?

Na tak postawione pytanie nie ma dobrej odpowiedzi. Jak we wszystkich działach nauki a także w życiu komputery stały się naszymi nieodzownymi pomocnikami. Jest wiele baz danych. Niektóre są bardzo kosztownymi systemami informatycznymi, które musimy stale finansować. Przykładem jest baza Reaxys, następca drukowanej wersji Beilsteina. Pozwala na przeszukiwanie reakcji chemicznych, ich produktów i reagentów koniecznych do syntezy wybranych związków, a także właściwości związków. Są też bazy dostępne bezpłatnie. Można w nich prowadzić poszukiwania literatury, związków chemicznych i wielu innych potrzebnych danych. Najszerzej dostępną bazą są przeglądarki internetowe np. GOOGLE. Trudno wręcz przecenić znaczenie technologii bazodanowych dla takiej nauki jak chemia. 

Jak analizować złożone dane chemiczne?

To znowu złożone pytanie. Jest wiele metod analizy danych. Generalnie analizą danych zajmuje się statystyka. Badamy korelacje i bardziej złożone zależności liniowe i nieliniowe. Statystyka nie pozwala nam jednak znaleźć odpowiedzi na pytanie przyczyny zależności oraz skutku i przyczyny. Dlatego przy analizie danych konieczne jest duże doświadczenie naukowe. W nauce testujemy różne hipotezy, potwierdzając lub falsyfikując teorie naukowe.

Czym są sieci neuronowe i w jakim celu się je stosuje?

Sieci neuronowe to jedna z metod używana do analizy danych np. do ich modelowania. Model matematyczny pozwala na kompresję danych. Można powiedzieć, że uczy się odtwarzać te dane. Sieci neuronowe to metoda, która inspirowana jest analogiami z układami naszego mózgu, który jest absolutnym arcydziełem ewolucji. Komputery, leki, współczesne technologie, samoloty to wszystko wytwory naszego umysłu. Z drugiej strony umysł jest także tworem romantycznym – potrafi pisać wiersze i uwodzić. Warto przeczytać książkę Gefreya Millera, Umysł w zalotach. Sieci neuronowe to technika obliczeniowa, która stara się choćby w niewielkim stopniu wykorzystać schematy neuronowe umysłu.

Tematyka prac realizowanych w Zakładzie Chemii Organicznej skupia się wokół syntezy i projektowania związków biologicznie aktywnych. Jakie nowe molekuły udało się Państwu otrzymać?

Pracujemy nad wieloma problemami. Kiedy zaczynałem prace zajmowałem się syntetycznymi związkami o smaku słodkim. Takie związki są znane i od lat używane. Sacharyna i aspartam są stosowane do słodzenia np. coca coli. Człowiek potrafi jednak odróżnić smak takich środków od smaku naturalnych cukrów i zwykle woli te ostatnie. Udało mi się otrzymać kilka związków słodkich. Były nawet testowane przez Coca Colę, ale nie znalazły praktycznych zastosowań. Poszukiwaliśmy inhibitorów integrazy HIV a obecnie zajmujemy się związkami, które mogłyby wspomagać terapie przeciwnowotworowe. Szansa znalezienie nowego leku w sferze akademickiej jest jednak raczej niewielka. Możemy otrzymać tylko niewiele związków. Nigdy nie można jednak wykluczyć, że szczęście uśmiechnie się do nas. Naszym podstawowym zadaniem jest jednak kształcenie i przygotowanie do prowadzenia badań w tym zakresie studentów, magistrantów i doktorantów. Prawdziwe badania w zakresie projektowania leków to firmy farmaceutyczne. Narzekamy na nie, zazdrościmy im zysków, lecz gdyby nie te firmy nie mielibyśmy leków.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała Monika Marek-Swędzioł

Prof. zw. dr hab. inż. Jarosław Polański  jest kierownikiem Zakładu Chemii Organicznej oraz dyrektorem Instytutu Chemii Uniwersytetu Śląskiego. Studia chemiczne ukończył na Wydziale Chemicznym Politechniki Śląskiej w Gliwicach (1981). Doktorat uzyskał na Wydziale Matematyki Fizyki i Chemii UŚ w Katowicach (1991), habilitację (1998) oraz profesurę (2004) - na Wydziale Chemicznym Politechniki Łódzkiej. Zainteresowania naukowe Pana Profesora obejmują chemoinformatykę oraz chemię organiczną, w szczególności chemię kombinatoryczną, projektowanie molekularne (leków), praktyczne poszukiwanie nowych leków. Dorobek naukowy obejmuje ponad 100 pozycji, w tym publikacje w czasopismach naukowych, rozdziały w książkach oraz patenty. W swoim doświadczeniu zawodowym może wymienić szereg krótkoterminowych stażów lub kontraktów w renomowanych ośrodkach zagranicznych tj. Labor für Computer Chemie, Organisch-Chemisches Institut, Technische Universität München (1993); Computer-Chemie-Centrum, Institut für Organische Chemie, Universität Erlangen-Nürnberg (1996, 1997-8), Laboratoire de Biotechnologies et Pharmacogenetique Appliquee, Ecole Normale Superieure de Cachan, Francja (2001-2009). Profesor Polański jest członkiem komitetu redakcyjnego „Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening (Bentham)” oraz komitetu naukowego „Selvita Life Sciences Solutions” .
Źródło: http://www.us.edu.pl/